10月底，國家醫療保障局開展了2025年國家基本醫保藥品目錄談判和商保創新藥目錄價格協商工作，商保創新藥目錄首次引入談判。據現場報道，天津合源生物科技有限公司談判代表結束價格協商后，對結果持明顯樂觀態度。該企業的納基奧侖賽是國內首款治療白血病的CAR-T產品，定價為每針99.9萬元，已是國內CAR-T類產品的最低價。
CAR-T療法即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該療法中，從患者或供體采集的免疫細胞經基因改造，裝備上能識別癌細胞的“精準導航系統”（CAR），回輸至患者體內后，這支升級版的免疫軍隊能精準高效地殲滅癌細胞。目前國內共有8款CAR-T產品獲國家藥監局批準上市，一針定價大多高達百萬元。
“CAR-T療法正在向低成本、低風險方向邁進。”中國科學技術大學附屬第一醫院風濕免疫科主任陳竹告訴《中國新聞周刊》。他和團隊近期開展了針對系統性紅斑狼瘡的CAR-T療法臨床研究，并取得關鍵進展，成果今年9月刊發于國際期刊《新英格蘭醫學雜志》。
然而，從百萬元到平價，CAR-T療法需要的不只是技術革新。今年9月，國務院發布《生物醫學新技術臨床研究和臨床轉化應用管理條例》，自明年5月1日起施行。該條例旨在規范生物醫學新技術臨床研究和轉化應用，被稱為細胞治療等前沿療法的“基本法”。制度保障與約束之下，CAR-T療法能否走上新的快車道？
圖/視覺中國
“精準導航”治療
自身免疫性疾病常被形容為身體里的一場“兵變”。
以系統性紅斑狼瘡（SLE）為例，患者最具特征性的臨床表現便是面部的蝶形紅斑。原本應攻擊外來入侵者的免疫系統，把自身血管當成敵人攻擊，從而出現體表潰爛、瘢痕等。據北京協和醫院風濕免疫科團隊2024年發表于國內期刊《科學通報》上的流行病學調查，SLE常見于育齡期女性，且國內發病率正逐年上升。
免疫系統“兵變”的原因尚不清楚。陳竹長期研究SLE的發病機制，他告訴《中國新聞周刊》，SLE是自身免疫性疾病中的典型，目前只知道患者體內免疫系統被異常激活，具體機制不明。
確切病因未知的情況下，SLE的傳統療法都是對癥治療，也就是通過抑制免疫系統功能來緩解癥狀，常用治療藥物是糖皮質激素和免疫抑制劑。陳竹指出，由于無法根治，患者停藥之后病情會復發。若長期用藥，對部分患者而言，藥效會減退。況且，激素和免疫抑制劑通常伴有不良反應，并非“長久之計”。
CAR-T療法的出現改變了這一狀況。2012年，一位叫艾米麗的患急性淋巴性白血病的女孩，在美國接受了這一療法，健康存活至今。2017年，美國食品藥品監督管理局（FDA）率先批準了針對血液系統惡性腫瘤的CAR-T療法。國內同類藥物的首次獲批則是在2021年。
尋找精準定位“敵人”的方法是CAR-T療法的關鍵。多項臨床研究證實，其能有效清除組織臟器中的B細胞。陳竹指出，B細胞清除得越徹底，疾病獲得長期緩解的概率就越大。CAR-T細胞為何如此有效？陳竹解釋，傳統的CAR-T療法需要把人體血液中的T細胞抽取出來進行培養。這些取出的T細胞經過一系列體外處理，通過基因編輯等手段令其產生與抗癌相關的抗原，再經過培養、擴增和檢測后回輸給患者。這些裝備了“腫瘤定位導航”的超級T細胞就能在患者體內精準識別并殺傷癌細胞。
但這一流程存在著顯而易見的問題。多位受訪者指出，回輸前患者要做一系列準備，比如要停用免疫抑制劑，減小激素劑量，并等待體外T細胞的培養。整個過程可能持續兩周到一個月。這也意味著，部分重病患者等不起。此外，陳竹了解到，絕大多數研究方案中，患者治療前要接受預處理，包括用藥物清掃淋巴，相當于削弱了人體的免疫防線，會增加感染風險。
如何破解這一難題？異體通用型CAR-T是一種思路。去年7月，上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）與上海長征醫院合作，研發出新一代異體通用型CAR-T療法，3名患有復發難治性自身免疫性疾病的患者接受該療法后，病情得到明顯改善。該成果發表于《細胞》，并入選當年《細胞》年度最佳論文。
百萬元的抗癌藥，有望大幅降價？
華東師范大學生命醫學研究所所長、邦耀生物創始人劉明耀是論文通訊作者之一。他告訴《中國新聞周刊》，目前，國內外已獲批的CAR-T療法都是自體CAR-T，也就是取患者自己的T細胞進行改造培養。但腫瘤患者此前大多經過放化療，其T細胞有著諸多缺陷。異體CAR-T從年輕健康的供體獲取T細胞，其功能顯然更強。
但異體CAR-T要解決兩個重大問題。首先，異體的T細胞會攻擊患者的健康組織器官，引發強烈免疫反應；其次，便是患者對異體細胞的免疫排異。
邦耀生物從2016年便開始解決異體T細胞的排異問題。劉明耀回憶，團隊通過基因編輯手段敲除或加入某些基因，讓異體T細胞能在患者體內正常擴增。2018年，第一批通用CAR-T細胞就做出來了，但一上臨床就發現，受試患者的免疫排異非常顯著。“只有在患者體內才能知道具體的排異情況。”經過八年多的迭代，劉明耀團隊終于證明了異體CAR-T在患者體內能免于排異，且無強烈免疫反應發生。
在劉明耀看來，異體CAR-T的一大優勢便是，一份T細胞可以在體外擴增，制備成百上千份的“救命藥”。和普通細胞藥物一樣，異體CAR-T可以做好放在冰箱里儲存起來，隨時取用。
另一種思路是把T細胞的體外改造過程搬到患者體內。這便是陳竹團隊的最新成果。他介紹，傳統T細胞的體外改造通常選用病毒載體對細胞DNA進行編輯，為其裝配精準導航。而直接在體內生成 CAR-T 細胞只需要幾小時。
國際上，體內CAR-T療法已成為投融資合作的新焦點。今年3月，藥企巨頭阿斯利康以10億美元收購了比利時EsoBiotec公司，以獲得其體內CAR-T技術平臺。8月，美國吉利德科學公司旗下的老牌CAR-T巨頭Kite以3.5億美元收購了一家專注體內CAR-T療法的私營生物技術公司。CAR-T療法正完成一場技術蝶變。
從百萬元到十萬元
“做CAR-T研究的最終目的是生產出有效、安全且低成本的藥物。”劉明耀說，這也是技術變革的目標。
目前，全球范圍內尚未有CAR-T療法正式獲批用于治療自身免疫性疾病。劉明耀介紹，邦耀生物在研的異體CAR-T療法有兩大適應證：一是血液腫瘤，包括白血病和淋巴瘤，相應管線已拿到國家藥監局的兩個臨床批件，也就是說可以正式開始招募患者進行臨床試驗；二是自身免疫性疾病，包括SLE、壞死性肌炎，相應管線已進入臨床前研究階段。
多位受訪者指出，從已有研究來看，CAR-T療法雖然總體療效顯著，但與普通藥物一樣，也存在個體差異。陳竹強調，任何上市藥物的藥效都不是100％，這也凸顯了臨床試驗的必要性——需要在盡可能大的人群中證實其療效。
劉明耀團隊成員在無菌條件下制備供體細胞。圖/華東師范大學公眾號
CAR-T療法的適用人群，是經過傳統治療后效果不佳或是有效但多次復發的患者。陳竹指出，其還不能作為一線治療方案。傳統藥物至少已有了幾十年的臨床經驗，標準治療方案無效后，醫生再考慮逐步升級療法。CAR-T療法經過長期實踐形成標準化治療方案后，才可以討論作為一線治療方案的可能性。
適應證方面，CAR-T療法的優勢停留在血液腫瘤領域，即使在自身免疫性疾病領域有所突破，向實體瘤，比如說胃癌、胰腺癌的拓展仍困難重重。陳竹表示，已有CAR-T療法對絕大多數實體瘤的療效非常有限，原因不明。T細胞要起效，就要在遇到靶細胞后活化分裂，產生更多T細胞，才能把“敵人”完全“剿滅”。有一種可能是，實體瘤的局部環境不利于CAR-T細胞的擴增。
已有越來越多研究專注于改造T細胞的新方法。這涉及更多復雜的免疫學原理，但陳竹認為攻克有望。劉明耀團隊也在探索基因編輯與實體瘤CAR-T的結合點，在他看來，未來五年就能看到實體瘤方面的突破。
在保證療效的基礎上，CAR-T療法的安全性決定了其能否獲批。2016年，魏則西正是因為接受了一種不對癥且不成熟的細胞免疫療法，延誤病情后離世。
國內外研究報道最多的不良反應是細胞因子釋放綜合征，也被稱為“細胞因子風暴”。“即使體內CAR-T療法也無法完全避免風暴。”陳竹坦言。CAR-T細胞接觸到了靶細胞之后，相當于被激活，會伴生細胞因子。這些因子會引發體內炎癥反應，表現為發燒、高熱。如果炎癥因子長時間維持高水平，或引發多器官功能障礙，嚴重時可致命。
細胞因子風暴在血液腫瘤中更常見，其嚴重程度跟B淋巴細胞的數量有關。在陳竹看來，SLE雖然也涉及B淋巴細胞，但數量更少，不良反應相對較輕，臨床上觀察到患者的發熱在24小時之內緩解，發生率也較低，但長期安全性仍有待觀察。同時，治療前使用抗過敏、抗炎藥物，能很大程度上減輕風暴。
劉明耀團隊治療過的自身免疫性疾病患者已超過20例，雖然沒有完全避免，但尚未觀察到較嚴重的細胞因子風暴。他指出，異體CAR-T的不良反應比傳統自體CAR-T更少。
價格成了CAR-T療法的顯著短板。一位在上海從事細胞免疫療法研究的學者告訴《中國新聞周刊》，目前國內獲批上市的體外CAR-T藥物定價都在100萬元以上，美國經FDA審批的同類藥物定價在十幾萬到二十萬美元。高昂的價格使其普及程度受限。今年CAR-T療法首次跨過了國家醫保談判門檻，如果納入商保，這一情況將會得到改善。
陳竹表示，體內CAR-T藥品的成本顯著低于自體CAR-T藥物，作為遞送基因的載體，其規模化生產工藝已經成熟，光是制造成本就能降至原來的幾十分之一甚至百分之一。劉明耀也表示，異體CAR-T把個性化治療方案轉變為真正的貨架藥品，整體成本可以從百萬元級別降到十萬元以下，實現平價的可能性非常大。
不止于“救命稻草”
陳竹團隊體內CAR-T藥物的研究現在處于I期臨床階段。
“I期臨床納入了 5 例復發難治性SLE女性患者，首要目標是探索藥物的安全性。在安全的基礎上再觀察有效性，按照SLE治療指南，療效觀察通常持續三個月，有初步療效才會申請Ⅱ期。”陳竹表示，Ⅱ期、Ⅲ期臨床需擴大樣本，進一步驗證藥物在更廣大人群中的療效。
從2012年第一個患者到2017年獲批，CAR-T藥物已算是快速上市的佼佼者。陳竹認為，CAR-T針對的很多難治性疾病還沒有標準治療方案，研究樣本量仍很小，且由于倫理問題，臨床研究很難設置對照組。一項不到一百例病人的研究，就可能推動一個CAR-T藥物獲批。國際上，針對自身免疫性疾病的CAR-T療法，速度最快的藥企已完成了Ⅱ期臨床，開始準備Ⅲ期，有可能三年后能夠看到該療法獲批。而國內可能要五年，而且是從傳統的體外CAR-T開始破冰。
前述學者表示，業內共識是，從藥物靶點發現到上市銷售，創新藥的研發平均耗時10年、耗資10億美元，成功率卻可能只有1％。去年國內獲批上市的SLE靶向生物制劑泰它西普，從研發到上市也經歷了近12年。
陳竹團隊從2023年開始做臨床前研究，2024年底制定了臨床研究方案，向醫院的倫理委員會提交審查報告，三個月后，也就是今年初正式啟動了臨床試驗。陳竹表示，倫理審查也是必要的監管環節。他表示，體內CAR-T療法是在體內改造T細胞，藥物形式上屬于化學藥物，還沒有劃歸傳統的細胞治療藥物。細胞治療藥物原則上要求醫院的倫理委員會以及省級衛生健康部門的兩級審批和備案。
對于CAR-T療法來說，T細胞的改造涉及基因編輯。劉明耀表示，基因編輯的異體CAR-T雖然解決了短期免疫排異的問題，但外源的CAR-T細胞在體內生存時間最多3—6個月，最終會因被排異而失效。“做到3—6個月不被排異，我們付出了八年努力，但倫理審查時還會因為用到了基因編輯技術，而被反復問及倫理風險。”劉明耀說。
前述學者指出，由于基因編輯藥物很少，鑒別和評價方面的專家資源相對匱乏，監管部門通常面臨審核力量不足的問題。如果申報的是領域內第一款藥物，監管方面關注的細節會更多，企業申請被駁回的可能性也更大。
比如供應鏈，劉明耀一直頭疼原材料更換的問題。許多企業同時有國內和國外的臨床管線，在做國內申報時需要把某些原材料換成國產的。目前，監管部門對原材料的管控十分嚴格。
“對細胞藥來說，部分原料用于培養和合成細胞之后就不存在了，并不像合成小分子藥一樣，原料都成為小分子藥的一部分。但監管方會認為，既然某種蛋白質屬于核心原料，如果要更換，即使這種蛋白最后不存在于細胞藥物里，仍需要各種研究取證，證明更換原料后不會影響藥效和安全性。這會影響研發速度。”劉明耀說。
在他看來，即使企業聯合臨床團隊，做出了全球最領先、最有望把CAR-T療法價格打下來的技術，推動產業化落地仍不容易。當前融資環境下，如果缺乏國外的對標產品，資方會“不敢投”。此外，基因與細胞治療仍在國家發展改革委《市場準入負面清單》中，也就是說，除了試點地區之外，這類企業無法接受外資。
即便如此，近年來，細胞治療仍迎來了前所未有的發展態勢，僅今年全國就有近10家醫院啟用細胞治療中心或門診。今年4月，北京地壇醫院腫瘤生物治療門診開診，開展包括免疫治療、靶向治療在內的相關臨床試驗篩選。10月，青海大學附屬醫院細胞治療中心成立，填補了該省細胞治療領域的空白。目前，全國已有超100家醫院在國家衛生健康委備案，正式掛牌細胞治療臨床研究科室，提供多種疾病的診療服務。
前述學者指出，CAR-T療法仍面臨著從技術突破向常規治療轉化的挑戰。如何讓這一革命性療法超越“救命稻草”，成為患者觸手可及的常規治療選擇，不僅關乎技術突破，更需要基礎醫保與商業保險聯動的支付體系，以及更充足的監管力量支撐。
